KAIST, 약물 가상 스크리닝 기술로 신규 항암 치료제 발굴 성공
‘로미타피드’약물을 ‘엠토르’ 억제성 항암제로 활용 가능성 예측

약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 로미타피드 항암효능 개발. 출처: 카이스트
약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 로미타피드 항암효능 개발. 출처: 카이스트

카이스트 김세윤 교수(생명과학과)팀은 약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 신규 항암치료제를 개발했다.

이 항암치료제는 자가포식 강화 기반으로 만들었다. '엠토르'(mTOR)라는 신호전달 단백질은 많은 암세포에서 활성이 비정상적으로 높아져 있으며, 암과 당뇨, 염증 및 노화와 같은 다양한 질병에 영향을 미친다.

자가포식이란 '세포가 자기 살을 먹는다'는 의미로, 영양분이 과도하게 부족하거나 세포 내외적 스트레스 조건에 처한 경우, 세포가 스스로 내부 구성물질들을 파괴해 활용함으로써 세포 내 항상성을 유지하는 일종의 방어기전이다. 

자가포식(autophagy, 오토파지)은 세포 속 엠토르 단백질로 활성이 조절된다. 암세포에 과도하게 활성화된 엠토르 단백질의 활성을 저해하면 자가포식을 많이 증가시킬 수 있으며, 암세포의 세포 사멸이 유도될 수 있다.

연구팀은 단백질의 3차원적 구조를 활용해 화합물과 표적 단백질 사이의 물리적 상호작용을 모델링하는 유효 결합 판별 기술을 이용했다. 또 이에 기반한 약물 재창출 전략으로 엠토르 억제성 항암제 개발 연구를 수행했다.

약물 재창출은 이미 안전성이 검증된 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물군을 대상으로 새로운 적응증을 찾는 신약 개발 방식이다. 연구팀은 FDA 승인 약물 또는 임상 시험 중인 약물에 기반한 데이터베이스를 통해 약물 라이브러리 3,391종을 활용했다.

그 결과 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 치료제로서 임상에서 판매, 활용되고 있는 로미타피드(lomitapide) 약물의 엠토르 활성 억제 가능성을 예측했다. 

연구팀은 생화학적 및 세포 생물학적 분석을 통해 로미타피드에 의한 엠토르 효소활성의 억제효능을 검증했다.

김세윤 교수. 출처: 카이스트
김세윤 교수. 출처: 카이스트

또 대장암과 피부암 같은 암세포에 로미타피드를 처리하면, 암세포의 엠토르 활성이 효과적으로 억제되고 이후 과도한 자가포식이 유도돼 암세포 사멸효과가 발생했다.

대장암 환자로부터 유래한 암 오가노이드(organoid)에 로미타피드를 처리하면, 기존의 화학 항암 치료제보다 우수한 암세포 사멸 능력을 보인 것.

나아가 동물모델 연구 결과, 차세대 고형암 치료용 항암 전략으로 주목받는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)와 로미티피드를 병행하면, 면역관문억제제의 단독 처리보다 개선된 시너지 항암효과를 나타냈다.

해당 연구 결과는 Cell Death & Disease에 게재됐다.

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